王明军
深圳因诺免疫有限公司常务副总经理、CEO
应同写意邀请，深圳因诺免疫有限公司常务副总经理、CEO王明军在“2022深圳国际生物医药产业创新发展大会” 上做了太平洋xg111关于《TCR-T细胞治疗晚期恶性实体瘤的机遇和挑战》报告，本文系根据报告内容整理华为手机的机遇和挑战 。
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肿瘤免疫治疗概况
癌症治疗是世界公认的难题，虽然针对癌症的治疗有很多新兴技术，但每年的癌症发病率还是居高不下华为手机的机遇和挑战 。2020年全球新发癌症患者约1929万，死亡约996万。其中，中国就新发癌症病例457万例，死亡病例高达300万例之多。
传统的治疗手段还是以手术、放化疗为主，但化疗不能因人而异，其特异性较差，副作用大，因此肿瘤易复发或转移，也使得患者在治疗中遇到瓶颈华为手机的机遇和挑战 。就算以近年来火热的肿瘤防治方面来看，因癌症的病因很复杂，缺乏可靠的早期诊断肿瘤标志物，所以患者的早期诊断方面依然进展缓慢。
通过企业家、科研工作者和社会力量等人士的鼎力合作，肿瘤免疫治疗凭借其特异性强、副作用小、治疗效果好等优势，现已成为最有希望彻底治愈癌症的一种新型疗法华为手机的机遇和挑战 。特别是在晚期癌症人群中，研究人员们正在瞄准细胞和基因产业方向。
我太平洋在线xg111们团队主要是从事以T细胞为主的肿瘤免疫治疗华为手机的机遇和挑战 。自2010年看到免疫治疗新药Provenge上市，近十年来，这一领域迅速发展，抗-PD-1、PD-L1、CTLA-4等药物遍地开花。
除此之外，据统计，2017年至今，美国FDA就批准了6款CAR-T细胞产品上市治疗难治、复发性白血病和淋巴瘤以及多发性骨髓瘤成年患者华为手机的机遇和挑战 。2021年，中国复星凯特靶向CD19的CAR-T产品阿基仑赛注射液与药明巨诺瑞基奥仑赛注射液在中国获批上市，开启了中国CAR-T细胞治疗之旅。今年，FDA又批准Immunocore的全球首个TCR融合蛋白药物，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，免疫治疗更上一楼。
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不似传统临床的I、II、III期定律，CAR-T细胞药物推进至临床非常快，一般细胞治疗产品II期完成后，如果达到预期就可以申请上市，这也是为什么近年来多款CAR-T细胞能够快速获批上市的重要原因华为手机的机遇和挑战 。
那么华为手机的机遇和挑战 ，CAR-T细胞治疗是怎样发展而来的呢？
众所周知，2018年诺贝尔奖授予科学家在发现负性免疫调节治疗癌症方面的贡献，揭示了T细胞杀癌细胞而发挥的抗瘤作用华为手机的机遇和挑战 。现在我们明白，大多数晚期癌症患者使用抗-PD-1没有效果的原因之一，可能是其体内缺乏足够数量的肿瘤特异性T细胞或其生理活性降低，于是，体外改造、扩增肿瘤特异性T细胞就成为了一个可行、有效的免疫治疗方案。
我们体内的T细胞对抗癌、抗病毒和抗细菌至关重要华为手机的机遇和挑战 。肿瘤细胞或抗原递呈细胞（如树突状细胞）通过HLA-I类分子和/或HLA-II类分子递呈肿瘤抗原靶标激活T细胞，进而消灭癌细胞。
我们团队经多年的早期研发，主要是围绕CAR结构、TCR结构以及肿瘤特异性TIL这三个方面入手华为手机的机遇和挑战 。
距离CAR-T细胞治疗在血液肿瘤取得突破性疗效，已经10多年华为手机的机遇和挑战 。我们可以看到肿瘤免疫治疗晚期癌症的方向是对的，是非常有前景的。目前，细胞和基因是深圳市重点培育发展的八大未来产业之一，我认为，肿瘤特异性细胞免疫治疗将是本世纪最有希望彻底治愈癌症的方案之一，将为健康中国建设助力。
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肿瘤免疫治疗领域目前存在的主要问题
当前，免疫检查点阻断（抗PD-1/PD-L1）疗法虽然具有显著的临床效果，但大多数癌症患者（70-80%）对抗PD-1/PD-L1疗法没有反应华为手机的机遇和挑战 。实体瘤疗效不好的原因有很多，比如，缺乏肿瘤特异性T细胞（冷肿瘤）、PD-L1在肿瘤组织中几乎没有或者完全没有表达，以及肿瘤微环境或其他太平洋在线下载抑制因素对疗效的影响等。
对于一些恶性血液肿瘤患者，CAR-T细胞疗法为该类患者带来了显著的临床效果，但由于缺乏针对实体肿瘤的特异性靶标、T细胞向肿瘤组织的运输和浸润能力不足以及肿瘤免疫抑制性微环境的阻碍等主要原因，CAR-T细胞目前在治疗恶性实体肿瘤中总体效果不理想华为手机的机遇和挑战 。
由于TCR-T细胞识别抗原靶标来源更广泛，有更多潜在的安全性靶标供选择，将可能是治疗晚期实体瘤最有希望率先取得突破的一种新型细胞疗法华为手机的机遇和挑战 。
人类体内的T细胞都可以自行扩增，通过其天然表达的TCR发挥功能进而发挥抗病毒、抗细菌和抗癌细胞作用华为手机的机遇和挑战 。我们利用免疫学的机制原理，在患者体外进行改造TCR，开发相关的产品，让T细胞精准的识别癌细胞。
在临床试验方面，要求入组患者基于癌组织细胞表达肿瘤靶标（如CTA：NY-ESO-1、新抗原等）和相关人白细胞抗原（HLA）阳性（如HLA-A2等）华为手机的机遇和挑战 。两个入组条件看上去很简单，但实际上每个条件都会限制很多患者难以入组。
不管怎么样，入组条件要求高也意味着目标人群十分精准华为手机的机遇和挑战 。基于免疫学机制原理的底层逻辑，TCR-T细胞技术试图在各类癌症患者，如肺癌、滑膜肉瘤、黑色素瘤、膀胱癌、多发性骨髓瘤等各类不同癌症类型的适应症中发挥作用。
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TCR-T细胞治疗实体瘤的临床研究
国内外的一些临床研究常规思路极其相似，TCR-T细胞治疗流程也是大同小异华为手机的机遇和挑战 。因为实体瘤非常复杂，患者一般需要化疗预处理，以此来增加TCR-T细胞疗效。
肿瘤免疫治疗成功的关键是选择理想肿瘤抗原华为手机的机遇和挑战 ，理想肿瘤抗原一般有如下三个特征：
（1）特异性表达于肿瘤细胞华为手机的机遇和挑战 ，而正常组织细胞不表（特异性）；
（2）表达于多种不同组织类型来源的癌细胞（广谱性）；
（3）为癌细胞生长增殖所必须（避免免疫逃逸）华为手机的机遇和挑战 。
目前TCR-T细胞靶标研究最多的包括癌睾丸抗原、病毒相关的肿瘤抗原和新生抗原三大类华为手机的机遇和挑战 。
其中，癌-睾丸（CT）抗原NY-ESO-1就是理想肿瘤抗原之一华为手机的机遇和挑战 。现阶段，NY-ESO-1已经成为免疫治疗最具吸引力的靶标抗原。
在国外，科学家以靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞为研究对象，在美国传统化药都没有效果的38例患者中，难治性或复发性滑膜肉瘤患者61%治疗有效，就连难治性或复发性恶性黑色素瘤患者也达到55%的有效率，而且有部分患者达到完全缓解华为手机的机遇和挑战 。
令人非常震惊的是，一患者肺部转移性巨大滑膜肉瘤在TCR-T细胞治疗6个月之后完全消失华为手机的机遇和挑战 。这说明了TCR-T细胞不但有效，还很安全，值得继续探索。
同样利用NY-ESO-1靶标，在不同的疾病中，皆证明了TCR-T细胞出色的安全性和有效性华为手机的机遇和挑战 。
在国内，我们团队利用靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在治疗晚期恶性实体瘤方面取得了不错的研究进展，治疗过程中仅出现1、2级的不良反应，最常见的AE为发热，发生率为92%，患者的严重不良反应少且可控，对症处理均可获得缓解华为手机的机遇和挑战 。对比CAR-T细胞安全性更有保障。
这都说明了TCR-T细胞治疗实体瘤领域，是下一个突破方向华为手机的机遇和挑战 。
靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞产品仅仅是开头，我们团队利用研发专业优势，已经成功搭建了开发不同HLA限制性、靶向不同靶标（包括上述的其他癌睾丸抗原、病毒相关的肿瘤抗原和新生抗原等）的一系列TCR-T细胞产品平台，将来可为绝大多数晚期癌症患者提供一个或多个潜在的TCR-T细胞产品华为手机的机遇和挑战 。
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TCR-T细胞治疗实体瘤的挑战
怎样解决特异性肿瘤抗原靶标少或缺乏的问题？答案是，持续筛选和鉴定理想的靶标华为手机的机遇和挑战 。
开发靶向癌睾丸抗原TCR-T细胞、靶向病毒相关肿瘤抗原表位的TCR-T细胞、以及靶向新生抗原TCR-T细胞都将助力TCR-T细胞疗法治疗晚期实体瘤的发展华为手机的机遇和挑战 。
此外，HLA-I类基因的多态性问题，也需要归类分析，解决患者难入组的问题华为手机的机遇和挑战 。
肿瘤免疫微环境十分复杂，在研究过程中，需要根据患者的不同情况，采取灵活免疫治疗联合方案，取得最好的疗效、最小副作用才是我们所追求的目标华为手机的机遇和挑战 。
总结来讲，肿瘤免疫治疗尤其是肿瘤特异性TCR-T细胞是未来发展重要方向之一，靶标的选择是非常重要的一环，另外肿瘤微环境的调控是改善实体瘤疗效的重要因素，联合免疫治疗（如联合抗PD-1/PD-L1、靶向治疗等）是未来治疗趋势华为手机的机遇和挑战 。
最后，我认为，开发TCR-T细胞疗法产品之路虽任重道远，但为晚期实体瘤患者带来了生的机会，充满希望华为手机的机遇和挑战 。需要高校科研院所、企业、医疗机构、政府和投资机构等共同参与、团结起来，才能优势互补，加快推动我国细胞和基因产业的健康发展。
【2022深圳生物医药创新大会 】
● 现场丨2022深圳国际生物医药产业创新发展大会开幕华为手机的机遇和挑战 ！
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